سرطان پستان و داستان موفقیت شگفت انگیز یک دارو

 سالم خبر: عقاید تعصب آمیزی در انکولوژی وجود دارد مبنی براینکه سرطان پستان متاستاتیک قابل درمان نیست اما این تفکرات در حال حاضر پس از سه دهه رنگ باخته است.

طی 30 سال گذشته ریسک مرگ و میر در اثر سرطان پستان در ایالات متحده ی آمریکا تقریبا به نصف کاهش یافته است، این کاهش به دلیل گسترش غربالگری، درمان زود هنگام و هم چنین استفاده از داروهای موثرتر، با عوارض جانبی کمتر به خصوص در درمان ادجوانت است. (1)

سه محقق امریکایی به نام های الکس اولریچ، مایکل شپرد و دنیس سالمون از پیشگامان درمان سرطان پستان ‌به شمار می روند که به دلیل کارکردن روی گیرنده‌ی فاکتور رشد اپیدرمی 2 (HER2) در سرطان پستان توانستند تحول جدیدی در درمان این نوع از سرطان به وجود آورند و در پی آن جایزه ی 2019 Lasker–DeBakey Clinical Medical Research را از آن خود کنند.

مقاله ای در این باره به تازگی در The new England journal of medicine منتشر شده است که در پی می آید:

در سال 1980، دو روش درمانی سیستمیک برای سرطان پستان موجود بود: شیمی درمانی و، برای بیماران با سطح بالای گیرنده ی استروژن، درمان ضد استروژن (که واژه ی صحیح تر برای آن هورمون درمانی است). در اواخر دهه ی 1970 و 1980، انفجار تکنولوژی های جدید در بیولوژی مولکولی منجر به کلونی ژنتیکی و درک بیش تر از هورمون های رشد استروئیدی و پپتیدی و گیرنده های آن ها شد و امید به نقش درمانی آن ها را افزایش داد.

در میان این کشفیات، فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) و گیرنده ی آن (EGFR) بود (2) که در حال حاضر می دانیم این گیرنده متعلق به یک خانواده است که سه گیرنده ی دیگر را هم شامل می شود. این گیرنده ها به عنوان گیرنده اپیدرمی انسانی یا HERs شناخته می شوند که شامل EGFR،HER3  و HER4 هستند. این گیرنده ها حداقل به 11 لیگاند پپتیدی متصل شده و باعث هومودیمر و هترودیمر شدن در بین این گیرنده ها می شوند. سپس آبشار های علامت دهی تیروزین کیناز فعال خواهد شد، این آبشار های علامت دهی باعث تحریک تکثیر، مهاجرت، تهاجم و زنده ماندن سلول ها می شوند که تمامی این ها ویژگی های سرطان هستند (شکل 1A) (3).

HER2 هیچ لیگاند شناخته شده ای ندارد، ولی می‌تواند به عنوان همراه برای دیمر شدن در کنار 3 رسپتور دیگر به کار برده شود (شکل 1A). ژنی که HER2 را رمز گذاری می کند (ERBB2 که قبلا با نام neu شناخته می شد) تقریبا در 20 درصد از بیمارانی که به تازگی به سرطان پستان مبتلا شده اند، به صورت تقویت شده و بیش از حد بیان شده است (4).

این مشاهدات باعث تغییر دیدگاه نسبت به سرطان پستان شده است و پس از آن تحقیقات گسترده به صورت دانشگاهی و دارویی انجام شد. این تحقیقات منجر به دریافت 3 جایزه ی Lasker–DeBakey شد.

پس از آن که مشخص شد بیان بیش از حد ERBB2 به طور شایع در سرطان های پستان رخ می دهد، مطالعات پریکلینیکال توسط چندین محقق نشان داد تومور های دارای این ناهنجاری از سایر تومورها تهاجمی تر هستند. دکتر اولریچ و دکتر سالمون اولین کسانی بودند که متوجه شدند بیان بیش از حد ERBB2 با پروگنوز بدتر در سرطان پستان مرتبط است (5).

در همان زمان، محققان در Genentech یک گروه آنتی بادی مونوکلونال موشی علیه پروتئین ها ساختند. یکی از این داروها به نام “MoAb 4D5”
در مطالعات پریکلینیکال توسط دکتر اولریچ وشپرد و همکاران آن ها بررسی شده و باعث کاهش تکثیر و بقای رده های سلولی سرطان پستان HER2 مثبت شد (6). اگرچه هنوز یک مانع اصلی وجود داشت، ایجاد آنتی بادی مونوکلونال موشی انسانی، که به صورت ایمن و مکرر در بیماران با سرطان پستان HER2 مثبت قابل تجویز باشد. دکتر شپرد، به همراه گروهی از همکاران خود توانستند ناحیه ی متصل شونده به آنتی ژن موشی را به پایه ایمونوگلوبولین انسانی به طور موفق آمیز پیوند بزنند، و باعث شروع مطالعات بالینی بیشتری در آینده شدند (7).

در سال 1994، من یک تماس تلفنی از دکتر سلامون دریافت کردم. او پاسخ دهی شگفت انگیز از یک مطالعه ی فاز یک تک دارویی جهت سنجش سمیت در آنتی بادی مونوکلونال انسانی شده 4D5 گزارش کرد، که این دارو در حال حاضر داروی تراستوزومب نامیده می شود. او من را به شرکت در یک مطالعه ی فاز 2 شامل شیمی درمانی به همراه آنتی بادی دعوت کرد. من هرگز اولین بیمارم را در این مطالعه فراموش نخواهم کرد، یک خانم میانسال مبتلا به سرطان پستان HER2 مثبت دارای متاستاز به استخوان، کبد و ریه که پس از دریافت چندین شیمی درمانی پیشرفت کرده بود. او به طور شگفت آوری در متاستازهای ریه و کبد بهبود کامل داشت و هم چنین کیفیت زندگی بیمار به صورت چشم گیری افزایش یافت. به یاد دارم در آن زمان من به یکی از همکارانم گفتم: "این همان داروئی است که می خواستم!"
 
 
 
 

شکل 1- سیستم گیرنده اپی درمی انسانی و راه های هدف قرار دادن آن همان طور که در قسمت A نشان داده شده است، خانواده ی HER از 4 عضو تشکیل شده است: HER1 (که به عنوان گیرنده ی فاکتور رشد اپی درمی (EGFR) نیز شناخته می شود)، HER2 (که با ERBB2 رمزگذاری شده و در گذشته به نام neu شناخته می شد)، HER3 و HER4. حداقل 11 فاکتور رشد پپتیدی شناخته شده به HER1 متصل می شوند (فاکتور رشد اپی درمی (EGF)، فاکتور رشد مشابه EGF متصل شده به هپارین (HBEGF)، فاکتور رشد بتا سلولین α (TGF-α)، آمفی رگولین (amphiregulin)، اپیژن (epigen) و اپیرگولین (epiregulin)، HER3 (نوروگولین 1 و 2) و HER4 (نوروگولین 1، 2، 3 و 4، بتا سلولین، HBEGF و اپیرگولین). HER2 ناحیه ی متصل شونده به لیگاند ندارد، اما مکانیسم آن مشابه نگهدارنده ی دریچه است. اتصال HER1، HER3 یا HER4 دیمر شدن با خود گیرنده و یا 3 گیرنده ی دیگر را القا می کند. EFGR، HER2 و HER3 ناحیه ی تیروزین کینازی دارند که با دیمر شدن فعال می شود و یک آبشار سیگنالی را به گیرنده ی ژن منتقل می کند، بنابراین تکثیر سلولی، تهاجم، مهاجرت یا بقا را القا می کند. HER3 ناحیه ی تیروزین کیناز مختل دارد. قسمت B نواحی متصل شونده به سلول را در مهارکننده های HER2 نشان می دهد. تراستوزومب، پرتوزومب و کانژوگه ی آنتی بادی- دارو تراستوزومب امتانسین، به قسمت خارج سلولی گیرنده HER2 متصل می شوند. تراستوزومب و پرتوزومب علامت دهی تیروزین کیناز را تغییر می دهند یا سمیت با واسطه کمپلمان وابسته به آنتی بادی (ADCC) را القا می کنند. تراستوزومب امتانسین داخل سلول شده و داروی شیمی درمانی را با آنزیم جدا می کند و به مرگ سلولی منجر می شود. مهارکننده های تیروزین کیناز لاپاتینیب، نراتینیب و پازوپانیب از دیواره ی سلولی عبور کرده و فعالیت قسمت داخل سلولی تیروزین کینازی را مهار می کنند.

 
 
از آن زمان به بعد، چندین مطالعه ی بالینی نشان دادند که تراستوزومب باعث بهبود بقای کلی در بیماران مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت، و حتی به صورت بارزتر باعث کاهش مرگ و میر در درمان ادجوانت می شود (8). سپس گسترش داروهای مهارکننده ی HER2 منجر به بهبود بقای مبتلایان به سرطان پستان HER2 مثبت شد، این داروها شامل سایر داروهای آنتی بادی مونوکلونال (پرتوزومب)، مهار کننده هایHER2  تیروزین کیناز (لاپاتینیب، نراتینیب و پازوپانیب) و یک کانژوگه ی آنتی بادی- دارو به نام تراستوزومب امتانسین هستند (شکل 1B).
شپرد همچنین در این باره عنوان می کند که اگرچه عقاید تعصب آمیزی در انکولوژی وجود دارند که سرطان پستان متاستاتیک قابل درمان نیست، اما من و همکارانم که در زمینه ی این بیماری به طور تخصصی کار می کنیم، بیمارانی داریم که برای مدت طولانی بدون بیماری بوده اند. چنین بیمارانی این عقاید متعصبانه را به چالش می کشند. همچنین تعداد زیادی از بیماران با سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت درمان نشده، پس از درمان با مهارکننده های HER2، بهبود قابل توجهی در کیفیت زندگی و بقای کلی دارند. در این رابطه پیشرفت های جدید تری در زمینه ی درمان با داروهای مهارکننده ی HER2 در حال رخ دادن هستند. کانژوگه های آنتی بادی- دارو و مهار کننده های تیروزین کیناز جدید در مطالعات بالینی در حال بررسی هستند، همچنین ترکیب نوآورانه ی مهارکننده های HER2 با سایر روش های درمانی (مانند داروهای مهارکننده ی نقاط ایمنی) تجویز می شوند. به علاوه، امروزه تراستوزومب در درمان سایر سرطان های HER2 مثبت غیر از سرطان پستان، به ویژه سرطان معده استفاده می شود.

اما این درمان ها گران هستند و نیازمند روش های انتقال تخصصی هستند، این فاکتورها دسترسی بیماران را محدود می کنند، به ویژه در بیماران بدون بیمه سلامت و یا در کشورهای کم درآمد. تحقیقات در حال انجام منجر به افزایش دسترسی این بیماران به مهارکننده های HER2 خواهند شد، از جمله تولید بیوسیمیلارهای ژنریک مهارکننده ی HER2 و یا تجویز این داروها به صورت زیرجلدی، به جای تزریق وریدی.

بیماران ما باید قدردان جامعه ی پزشکی انکولوژی، به ویژه دکتر اولریچ و دکتر شپرد، تمامی آزمایشگاه ها و تمامی محققان بالینی باشند که نقشی در توسعه ی این درمان داشتند. هم چنین از تمام بانوان شجاع شرکت کننده در این مطالعه تشکر می کنیم که باعث شدند در درمان سرطان پستان HER2 مثبت به این نقطه برسیم. حوزه های تحقیق که در حال اجرا و یا برنامه ریزی هستند، باعث می شوند جمعیت بیشتری از زنان مبتلا به سرطان پستان HER2 مثبت، طولانی تر زندگی کرده و یا حتی درمان شوند. کلماتی مثل "تغییردهنده ی بازی" یا "درمان کننده ی موثر" در این خصوص استفاده شده اند، اما نبوغ، بصیرت و سماجت این محققین، بالاتر از چنین توصیفاتی است.

منابع:
1.            DeSantis CE, Miller KD, Dale W, Mohile SG, Cohen HJ, Leach CR, et al. Cancer statistics for adults aged 85 years and older, 2019. 2019.
2.            Carpenter G, Cohen SJNCIm. Human epidermal growth factor: binding of the polypeptide to human fibroblasts and stimulation of cell proliferation. 1978(48):149-56.
3.            Hanahan D, Weinberg RAJc. Hallmarks of cancer: the next generation. 2011;144(5):646-74.
4.            King CR, Kraus MH, Aaronson SAJS. Amplification of a novel v-erbB-related gene in a human mammary carcinoma. 1985;229(4717):974-6.
5.            Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WLJs. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. 1987;235(4785):177-82.
6.            Hudziak RM, Lewis GD, Winget M, Fendly BM, Shepard HM, Ullrich AJM, et al. p185HER2 monoclonal antibody has antiproliferative effects in vitro and sensitizes human breast tumor cells to tumor necrosis factor. 1989;9(3):1165-72.
7.            Carter P, Presta L, Gorman CM, Ridgway J, Henner D, Wong W, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy. 1992;89(10):4285-9.
8.            Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, Harvey BE, Mangu PB, Bartlett JM, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update. 2018;142(11):1364-82.